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Auszug aus Chloroquine numerama.com : Les graves erreurs scientifiques de la méthode Raoult

Die Studie ist nicht randomisiert

François Séverac und Elisabeth Bik wiesen beide auf die fehlende Randomisierung der Studie hin. die Randomisierung der Studie. "Um sicherzustellen, dass die Gruppen in jeder Hinsicht vergleichbar sind, wird in der Regel ein Losverfahren durchgeführt.
In allen Punkten vergleichbar, ziehen wir Lose", erklärt François Séverac erklärt Séverac. Das bedeutet, dass der Patient gefragt wird, ob er an der Studie teilnehmen möchte, und dann wird er per Losentscheid der nächsten Gruppe zugewiesen.
die Kontrollgruppe (die Gruppe, die die Behandlung nicht erhält) oder die Behandlungsgruppe (die Gruppe, die die Behandlung erhält). Behandlung) oder der Behandlungsgruppe (die Gruppe, der die experimentelle Behandlung Behandlung verabreicht wird). In der Studie von Raoult wurde diese Randomisierung nicht durchgeführt, was sogar auf der Studie selbst vermerkt ist. Die Studie von Raoult war nicht randomisiert, und dies ist in der Studie selbst vermerkt. "Es scheint, dass die behandelten und unbehandelten Patienten Es scheint, dass die behandelten und unbehandelten Patienten von den Autoren der Studie ausgewählt wurden", stellt Elisabeth Bik fest. Die eine Gruppe ist älter als die andere, denn Die eine Gruppe ist zum Beispiel älter als die andere. Ohne Randomisierung ist es nicht möglich zu wissen, ob die Verbesserung auf die gegebene Behandlung
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Ohne diese Zufallsziehung kann man nicht sicher sein, dass die Unterschiede auf die getestete Behandlung zurückzuführen sind. Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

In welchem Stadium der Krankheit?

"Wir wissen nicht, in welchem Stadium der Krankheit die Patienten eingeschlossen sind", so François Séverac stellt fest. Wir wissen, dass die Krankheit nicht bei allen Menschen die gleichen Auswirkungen hat. ... In einigen Fällen ist der Zustand schwer und potenziell lebensbedrohlich, aber es gibt viele Fälle von Patienten, die sich nach etwa 14 Tagen von selbst erholt haben ... einfach aufgrund eines fortgeschritteneren Stadiums der Krankheit zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie.

Placebo, Herkunftsklinik: verwirrende Verzerrung

Der Kontrollgruppe wurde kein Placebo (Medikament ohne Wirkstoff) verabreicht, ... um den potenziellen Placebo-Effekt bei Patienten zu messen, die sich normalerweise erholt hätten. "Wenn kein Placebo verabreicht wird, ist das Ergebnis möglicherweise die Wirkung der Behandlung zuzüglich des Placebo-Effekts", sagt François Séverac. Denn der Placebo-Effekt ist der positive Effekt, der eintritt, wenn man glaubt, ein wirksames Medikament einzunehmen ...

Die Patienten der Chloroquin-Gruppe stammten alle aus Marseille, während die andere Gruppe aus Marseille, während die andere Gruppe aus Patienten aus anderen Städten bestand und somit andere Kliniken. "Die Patienten erhielten möglicherweise andere Behandlungen, die in der dem Ermessen der Ärzte. Wir behandeln nicht überall die gleichen Patienten. Wenn man eine multizentrische Studie durchführt, muss man die Patienten aus den verschiedenen Zentren in zwei Gruppen aufteilen, sonst gibt es einen 'Zentreneffekt'.

Ein biologisches Kriterium anstelle eines klinischen Kriteriums 

"Aus der Studie wissen wir nicht, ob es den Patienten wirklich besser geht, wir wissen nur, dass ihr PCR-Test aus einem Rachenabstrich ein biologisches Kriterium geworden ist. ...

François Séverac erklärt, dass es sich dabei um ein so genanntes "Beurteilungskriterium" handelt, d. h. um das, was gemessen wird, um zu wissen, ob das, was getestet wird, funktioniert oder nicht. Das Team von Raoult hat sich für die Viruslast entschieden. Dies ist ein biologisches Kriterium: Wir messen an einer Probe, ob das Virus noch im Patienten vorhanden ist oder nicht. Das beste  Kriterium für diese Art von Studien ist  jedoch das klinische Kriterium ... ob sich der Zustand der Lunge tatsächlich verbessert hat. Dies ist ein wesentlicher Aspekt dafür, ob die Behandlung dem Patienten wirklich helfen kann.

Unvollständige Überwachung

In dem Teil der Studie, der der Erläuterung der Methode gewidmet ist, erklären die Autoren der Studie sprechen von einer vierzehntägigen Nachuntersuchung der Patienten. Aber die vorgelegten Ergebnisse stoppen nach dem sechsten Tag. "Es ist merkwürdig, dass man ankündigt, dass die Patienten 14 Tage lang beobachtet werden, aber nicht sagt, , was nach dem sechsten Tag passiert", so François Séverac gegenüber Numerama.

Von der Studie ausgeschlossene Patienten

In der mit Chloroquin behandelten Gruppe hingegen ... zeigt uns François Séverac, dass sechs Patienten die Studie verlassen haben: Einer ging einfach nach Hause, weil er nicht mehr weitermachen wollte; ein anderer hatte Übelkeit und wollte deshalb aufhören ... Drei Patienten wurden wegen einer Verschlechterung ihres Gesundheitszustands auf die Intensivstation verlegt und wurden daher aus der Studie ausgeschlossen; ein Patient starb,
...  Diese sechs Patienten werden in den Ergebnissen nicht berücksichtigt - obwohl in der Studie erwähnt wird, dass sie die Studie verlassen haben.
"Wenn man die schweren Fälle aus der Behandlungsgruppe ausschließt, ist es einfacher, positive Ergebnisse zu erzielen. Wenn Sie schwere Fälle aus der Behandlungsgruppe ausschließen, ist es einfacher, positive Ergebnisse zu erzielen.

Unzugängliche Referenzen

Didier Raoult erklärt ... dass frühere chinesische Studien die Wirksamkeit der Behandlung bereits bewiesen haben — François Sévérac erklärt, dass dies nicht der Fall ist: " Der erste Hinweis ist ein Schreiben von zwei chinesischen Apothekern, die eine Pressekonferenz des chinesischen Staatsrats zitieren ... der zweite Verweis ist ein Internet-Link ... zum chinesischen Register für klinische Studien, das jedoch nur eine Liste der gemeldeten Studien enthält, ohne deren Ergebnisse. So funktioniert das nicht!

Eine von Fachleuten begutachtete Arbeit, wirklich?

Wie konnte eine Arbeit mit so vielen Verzerrungen und methodischen Fehlern in einer wissenschaftlichen Zeitschrift veröffentlicht werden? Einer der Autoren ist Chefredakteur der Zeitschrift, in der die Studie veröffentlicht wurde. 

Und die zweite Studie, mit mehr Patienten?

Es fehlt nicht nur die Randomisierung, sondern ... Kontrollgruppe, d. h. eine Gruppe von Personen, die nicht an der Behandlung teilnehmen, fehlt völlig. ... Ein Mangel an Methodik, den Nicolas Martin beklagt, da dieser wiederum disqualifiziert
die Ergebnisse. "Ja, die Ergebnisse sehen bei diesem zweiten Versuch überwältigend positiv aus. ... Aber sie sehen nur positiv aus. Um die Gültigkeit der Ergebnisse bestätigen zu können, benötigen Sie eine Kontrollgruppe, die die ... mit der gleichen Anzahl von Personen wie in der Behandlungsgruppe. ...  Wir wissen, dass sich 80 bis 85 % der Menschen spontan von Covid-19 erholen, was nützt also eine Kontrollgruppe ohne Kontrollgruppe?

Auszug aus einem post-publication review von Frits Rosendaal

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Auszug aus NDR: Drosten kritisiert Chloroquin-Studie:

Ab Minute 3:00

Christian Drosten: Ja, das Chloroquin ist ein altbekanntes Malaria-Medikament. Eins,
das  das nicht frei von Nebenwirkungen ist. Und wir wissen schon lange, dass Chloroquin
gegen Chloroquin gegen das alte SARS-Coronavirus in Zellkultur wirkt. Und das wirkt nicht nur gegen das
SARSdas SARS-Coronavirus, sondern gegen viele andere Viren, die ein paar ähnliche Prinzipien in
der in der Ausschleusung aus der Zelle haben wie die Coronaviren. Die Frage ist natürlich,
kann  kann das auch bei Patienten helfen? Bei SARS hat man das nicht mit Patienten probiert.
Da  Da kam dieser Befund im Prinzip erst nach der Epidemie auf. Wir wissen aber ganz
grundsätzlich ganz grundsätzlich in der Forschung, dass es nicht so ist, wenn man eine Substanz in
Zellkultur in Zellkultur anschaut und sieht, die hilft gegen ein Virus, dass man dann einfach dieselbe
Substanz dieselbe Substanz einem Patienten geben kann, und schon ist er geheilt. Das ist alles viel, viel
komplizierterviel komplizierter.

Ein Grund, warum das nicht so einfach ist, ein Medikament muss ja dahin kommen, wo
das wo das Virus ist, in die Lunge. Und wir schlucken das und haben es im Darm oder wir
infundieren wir infundieren das, dann haben wir es im Blut. Aber die Zellen der Lunge, wo das Virus ja
repliziertja repliziert, die müssen diese Substanz aufnehmen. Häufig ist es gar nicht die Substanz
selberSubstanz selber, die in der Tablette drin ist, sondern die muss noch mal verstoffwechselt werden,
um  um das wirksame Stoffwechselprodukt in der infizierten Zelle herzustellen. Und die
infizierte die infizierte Zelle im Körper des Menschen hat einen anderen Stoffwechsel als eine Zelle in
einer in einer Zellkulturschale. Das ist gar nicht miteinander zu vergleichen, nur ganz grob. Und
unter Und unter diesem Eindruck müssen wir immer skeptisch sein, wenn wir in der Zellkultur einen
Treffer einen Treffer landen, also eine Substanz finden, die gegen ein Virus wirkt.

Dennoch ist die Zellkultur immer der erste Schritt in der Entdeckung von solchen
Substanzensolchen Substanzen. Das geht zum Teil so, dass Strukturchemiker sagen, wir gucken uns ein
Molekül ein Molekül im Virus an und machen ein kleines Molekül, das dort irgendwo bindet oder
irgendeine oder irgendeine wichtige Stelle blockiert. Das wäre also so ein gezieltes Design von einem
Medikamentenwirkstoffeinem Medikamentenwirkstoff. Oder der andere Weg ist, und der ist häufig auch schon
erfolgreich schon erfolgreich gewesen in der Vergangenheit, dass man bestimmte Sammlungen von
Wirkstoffen von Wirkstoffen nimmt, die die chemische Industrie für andere Dinge hergestellt hat, die auch
zum auch zum Teil in der Natur vorkommen. Also es gibt auch Naturstoffsammlungen, von denen
man denen man anfangs Hinweise hat, dass die vielleicht helfen könnten gegen bestimmte Enzyme,
also  also bestimmte Proteine, die auch in Viren vorkommen. Die Natur zum Beispiel hat
solche hat solche Moleküle bereit, zum Beispiel in Pflanzen oder in Pilzen, weil auch diese
Organismen diese Organismen Bakterien und Viren haben. Und diese Bakterien und Viren haben Enzyme.
Und  Und man denkt sich, aha, da gibt es vielleicht so Abwehrmoleküle, und solche
Naturstoffsammlungen solche Naturstoffsammlungen gibt es. Und dann gibt es eben aber auch chemische
Sammlungenchemische Sammlungen. Es gibt sogar Sammlungen von Substanzen, bei denen man früher schon
mal schon mal eine Zulassung gemacht hat – zum Beispiel für andere Viren oder auch sonst für
Krankheitenfür Krankheiten, wo man einfach sagt, das ist eine Sammlung von Wirkstoffen zugelassener
Medikamentezugelassener Medikamente. Auch solche sogenannten Libraries, also Bibliotheken,
Substanzbibliotheken Substanzbibliotheken, kann man sich besorgen. Die kann man zum Teil kaufen oder auch
in auch in der chemischen Industrie austauschen.

Christian Drosten: Genau. Also das ist jetzt der Anfang dieser Überlegung. Bei dem
Malariadem Malaria-Medikament ist das eben so, das ist eine zugelassene Substanz. Und Virologen
haben Virologen haben schon vor fast 15 Jahren gesehen, dass das Chloroquin eine von den
Treffersubstanzen den Treffersubstanzen ist. Da probiert man aus, was passiert, wenn man Zellkulturzellen mit
dem mit dem Virus infiziert, bestimmte Substanzen dazutut und dann die Virusvermehrung in der
Zellkultur der Zellkultur misst. Da sieht man dann manchmal, dass die Virusvermehrung plötzlich
absinktplötzlich absinkt. Und eine wichtige Maßgabe dabei ist die Molarität, die Wirkkonzentration. Und
ganz Und ganz grundsätzlich, das ist nur eine Faustregel, aber ganz grundsätzlich ist es gut, wenn
man wenn man Substanzen findet, die in der Zellkultur schon im niedrig nanomolaren Bereich eine
Wirksamkeit eine Wirksamkeit haben. Also Mol, das ist ja eine Teilchenanzahl. Und bei dem Chloroquin ist
es ist es jetzt so, dass anhand von dem alten SARS-Coronavirus damals gesehen wurde, dass
etwas dass etwas mehr als ein Mikromolar, also tausend Nanomol pro Liter, im Zellkulturmedium
notwendig Zellkulturmedium notwendig sind, um ungefähr 50 Prozent der Virusreplikation zu erzielen, also 50-
prozentige Bremsung des Virus. Das ist schon an der Obergrenze, das ist schon eine
Konzentrationeine Konzentration, da würde man sagen, also das ist wenigstens mal die B-Liste oder sogar
die sogar die C-Liste der Treffer. Also das ist nichts, wo man sagt, das versetzt mich jetzt in
Aufregungin Aufregung, da muss man jetzt sofort hinterhergehen. Das war der Ursprungsbefund. Jetzt
ist Jetzt ist aber natürlich Chloroquin eine verfügbare Substanz, die kann man mal ausprobieren.
Und  Und das ist eben hier in Marseille von einer Gruppe gemacht worden, die Patienten
bekommen Patienten bekommen hat. Und die Frage ist bei so einer klinischen Studie immer: Was sagt uns
jetzt uns jetzt diese Veröffentlichung? Und was wurde da eigentlich gemessen?

Jetzt haben wir im Prinzip beschrieben, wie die Studie angelegt ist. Und jetzt kommen wir
in wir in den Problembereich rein. Es gibt leider in dieser Studie mehrere Dinge, wo man
wirklich man wirklich drüber diskutieren muss, ob man das so machen kann. Das erste, was gemacht
wurdegemacht wurde, ist, die Gruppen wurden zusammengewürfelt und aufgestellt, und das wurde nicht
komplett nicht komplett dem Zufall überlassen. Das war also keine randomisierte Studie, wie man sagt,
also  also eine nach Zufallskriterien zusammengewürfelte Studie. Wo wirklich im Prinzip die
Münze die Münze geworfen wird, wenn ein Patient kommt und man sagt: Okay, bei dir zeigt die
Münze die Münze an, du kriegst die Substanz. Und bei dir zeigt die Münze an, du kriegst die
Substanz die Substanz nicht. Aber wir selber, wir Kliniker und du, der Patient, wir beide wissen nicht,
ob  ob in der Tablette, die wir jetzt geben, die Substanz drin ist. Also wir haben Tabletten, die
sehen die sehen genau gleich aus. Und nur der Studienleiter, der aber nicht mit uns spricht, der das
nur das nur am Ende auswertet, der weiß, wer hier die Substanz kriegt. Das wäre also eine
Doppelblindstudieeine Doppelblindstudie. So was wird eben häufig gemacht, um bestimmte Einflüsse in solchen
Studien solchen Studien zu eliminieren. Wo man dann später dann statistisch anfangen muss, das alles
infrage alles infrage zu stellen, das ist hier nicht gemacht worden.
Das  Das hier ist eine Studie, die wurde gemacht, so wie die Patienten reinkamen. Und es gibt
eben gibt eben eine Gruppe von Patienten in einem Krankenhaus, da hat man das gemacht, das
war das war das eigene Krankenhaus. Und dann gab es andere Patienten, die wurden aus einem
anderen einem anderen Krankenhaus übernommen, und da gab es keine Genehmigung, das zumachenzu machen. Und dann hat man bei denen eben die Substanz nicht gegeben, weil man keine
Genehmigung keine Genehmigung hatte. Und so kommt es, dass diese Gruppen jetzt sehr unterschiedlich
sindunterschiedlich sind, die hier angeschaut wurden. Die behandelten Patienten sind im Durchschnitt älter,
die  die sind 51 Jahre, gegenüber den nicht Behandelten, die 37 Jahre im Durchschnitt. Das
ist Das ist ein sehr großer Unterschied. Auch ist es so, bei den behandelten Patienten sind nur
zwei asymptomatische dabei, und bei den nicht behandelten sind vier asymptomatische
dabeiasymptomatische dabei. Asymptomatisch heißt, die Patienten haben zum Zeitpunkt des Einschlusses in die
Studie die Studie keine Symptome.
Und  Und diese Dinge muss man sich alle noch mal ein zweites Mal anschauen und ein
zweites ein zweites Mal drüber nachdenken. Was heißt das, wenn bei so einer Mischung von
Patienten von Patienten das Alter so stark unterschiedlich ist? Das kann heißen, dass die
Grundgegebenheiten die Grundgegebenheiten in der Patientenrekrutierung komplett unterschiedlich sind. Dass es
also es also in dem einen Krankenhaus sehr leicht ist, für Patienten einen PCR-Test zu
bekommenzu bekommen. Und in einem anderen Krankenhaus ist es schwieriger, darum warten die
Patienten die Patienten länger, bis sie schwerer krank sind, bevor sie ins Krankenhaus gehen. Und
dann Und dann sind sie im Durchschnitt auch älter, weil ja die Älteren im Durchschnitt schwerer
krank schwerer krank werden.

Jetzt kommt aber das große Aber. Und man muss dazu vielleicht auch ein bisschen die
Patienten die Patienten dieser Krankheit kennen, um das zu verstehen. Und ich bin mir sicher, viele
Klinikerviele Kliniker, die diese Studie jetzt lesen werden, oder auch Nichtmediziner, die diese
Hintergründe diese Hintergründe nicht verstehen, die werden denken, das hier ist eine ganz große Meldung,
eine  eine ganz große Ermutigung, allen Patienten ab jetzt dieses Chloroquin zu geben. Es ist
aber ist aber ein großer Haken an dieser Studie, und zwar die Zeitskala, auf der das hier alles
stehtalles steht. Also die Frage: An welchem Tag messen wir eigentlich, ob das Virus weggegangen
ist? Und an welchem Tag beschreiben wir eigentlich, wie die Patienten am Anfang in die
Studie die Studie reingegangen sind und wie sie dann am Ende da rauskommen? Diese Zeitskala, auf
der auf der die Studie steht, ist nicht der Tag der Krankheit, sondern diese Zeitskala ist der Tag
des Tag des Einschlusses in die Studie.
Wir  Wir haben hier ein Phänomen, wo wir zwei unterschiedliche Kohorten haben von
Patientenvon Patienten, und das wird stark angezeigt durch ein stark unterschiedliches Alter beim
Einschlussbeim Einschluss, 51 versus 37 Jahre. Da läutet bei mir die Alarmglocke und führt dazu, dass
ich dass ich da genauer hinschaue, warum diese Altersunterschiedlichkeit hier besteht. Wenn ich
dann ich dann noch mal hinschaue, dass in der einen Gruppe nur zwei Asymptomatische drin sind,
in  in der behandelten Gruppe, und in der unbehandelten Gruppe sind vier Asymptomatische
drinAsymptomatische drin, dann fügt sich bei mir ein Bild zusammen, das mir sagt, die behandelte Gruppe hier
ist hier ist in Wirklichkeit einfach schon weiter fortgeschritten im Verlauf. Und egal, wann man die in die
in die Studie eingeschlossen hat, der erste Tag des Studieneinschlusses ist bei der
behandelten der behandelten Gruppe wahrscheinlich ein weiterer fortgeschrittener Tag des
Krankheitsverlaufs des Krankheitsverlaufs als bei der nicht behandelten Gruppe. Und das führt dazu, dass wir in
dieser in dieser Studie hier Äpfel mit Birnen vergleichen. Denn wir haben hier noch ein
zusätzliches ein zusätzliches Problem: Was hier gemessen wird, ist die Viruskonzentration und die
Virusnachweisrate die Virusnachweisrate nicht in der Lunge, wo die Krankheit stattfindet, sondern im Hals. In
der In der ganzen Studie wird nicht in der Lunge das Virus gemessen, sondern im Hals. Und
das Und das ist die größte Fehlannahme in dieser gesamten Studie.

Wir haben viele Erfahrungen. Wir haben die genauste Beschreibung einer nicht
behandelten nicht behandelten Patientenkohorte bei den Münchener Patienten gemacht. Und bei der
Münchener der Münchener Gruppe haben wir gesehen, wie sich die Viruskonzentration sowohl im Hals als auch in der Lunge über die Zeit verhält. Und wir können sagen, am Anfang der
Krankheit der Krankheit ist das Virus im Hals und es geht von selbst wieder weg über die – sagen wir
mal wir mal – die ersten zehn Tage ungefähr der Krankheit. Danach haben ganz viele Patienten
im viele  Patienten im Hals nur noch ganz wenig oder nur noch unregelmäßig das Virus nachweisbar.
Das  Das hat aber nichts damit zu tun, wie das Virus sich in der Lunge verhält. In der Lunge ist
das ist das Virus dann erst richtig replikativ, gerade bei den schweren Fällen. Und wir können
auch können auch sagen, was der Patient im Hals hat, das hat nichts damit zu tun, wie es klinisch
dann klinisch dann weitergeht mit der Erkrankung, ob der Patient dann schnell gesund wird oder erst
durch erst durch eine schwere Phase durchgeht. Was da also in dieser ganzen klinischen Studie
gemessen Studie gemessen wird, hat gar nichts mit dem Krankheitsausgang zu tun, mit den Symptomen,
sondern  sondern das ist nur ein Anfangsanzeiger, wie die Krankheit losgeht. Bei allen Patienten
geht Patienten geht die Viruskonzentration in der ersten Woche runter, wenn Sie sich jetzt aber
vorstellenaber vorstellen, dass die eine Gruppe, die behandelt wird, etwas später eingeschlossen wird,
und  und die unbehandelte Gruppe früher eingeschlossen wird in diese Studie, dann ist es in
der in der Natur der Sache, dass bei dieser später eingeschlossenen Gruppe – die sind ja
schon ja schon weiter in der Elimination des Virus aus dem Hals – dass das Virus dann im Hals
runtergehtHals runtergeht, schneller. Das verschwindet schneller, weil sie einfach schon länger im
Krankheitsverlauf im Krankheitsverlauf sind. Ob das jetzt zusätzlich daran liegt, dass sie behandelt sind, das
kann das kann man hier anhand dieser ganzen Studie überhaupt nicht sagen. Vielleicht wäre es so,
hätte  hätte man die Gruppen so zusammengesetzt wie hier, aber hätte denen kein Chloroquin
gegebenChloroquin gegeben, sondern irgendeine Kopfschmerztablette, wäre die Studie genauso
ausgegangengenauso ausgegangen.